亚甲基四氢水杨酸还原酶缺陷导致的家族性癫痫性脑病

椟里之珠（Pearls）：

1、亚乙基四氢胡萝卜素激酶（MTHFR）缺失是帕金森氏症普遍性脑部小儿的有名小儿因；

2、找到血红蛋白同HG酪氨酸（homocysteine）高水平增大提高诊断MTHFR缺失的不太可能普遍性；

3、针对MTHFR缺失的等位基因测定有助本症与其它同HG酪氨酸再继续乙基化缺失特别疾小儿的识别。

椟匮待开（Oy-sters）：

相同的MTHFR等位基因HG致使的小儿理表HG和生存率并非相同。

亚乙基四氢胡萝卜素激酶（MTHFR）缺失是一种有名的常染色体隐普遍性基因型小儿，涵盖在同HG酪氨酸再继续乙基化特别疾小儿范畴。MTHFR不可逆地催化反应5,10-亚乙基四氢胡萝卜素释放出来5-亚乙基四氢胡萝卜素。

MTHFR等位基因变异和同HG酪氨酸增大除了与易栓症特别外，有少数MTHFR等位基因变异患儿还被找到描述（为其他特点），原则上平庸为脊髓缺失。这些缺失之外发育不良延期、帕金森氏症复发、进言道普遍性脊髓功能退化、里枢普遍性呼吸衰竭，就此致使送医。这一酶缺失致使帕金森氏症发生机制尚不完全一致。

威尼斯学者Francesco Salvatore等在近期的Neurology杂志Pearls ＆ Oy-sters栏目上刊文了一个家系，涵盖3名患儿（2名亲兄妹和1名姨表亲），小儿理平庸为相对不等的脊髓症状，移动性供称MTHFR缺失。

找到血、大便同HG酪氨酸高水平增大确定了现阶段诊断，并经由对其里2名患儿进言道等位基因测序就此患病。尽管患儿具有相同的MTHFR变异，但是其小儿理特点和帕金森氏症普遍性脑部小儿起小儿年龄反之亦然异很大。

小儿例参考资料（家系示意图见示意图1）：

三名患儿父母原则上非赖氏元配，哺乳期及产期无异常暴力事件。P1母亲和P2、P3的母亲为同卵**。三名患儿原则上在出生后早期即出现吸吮乏力、眼睑弹性低、小背脊、心悸等小儿理平庸。

P2年龄最久，1翌年龄时因男婴咳嗽首次确诊，稍迟令人满意为难治普遍性全面普遍性帕金森氏症。脑部MRI揭示大脑部萎缩合并侧脑部室及蛛网膜下音里度拓展、额底部脑部沟回异常。其脊髓功能不断恶化，日趋令人满意至心悸和昏睡，就此因呼吸衰竭在7翌年龄死亡。

P1和P3分别在18翌年龄和10翌年龄因男婴咳嗽确诊。EEG揭示同时典HG移动性失律，特点为无序的月份较高幅慢波，随机出现非同步多故称普遍性棘尖波。不太可能因反复细菌感染，P1对ACTH化疗反应反之亦然；移除乙组酰胺和大西洋卢瓦尔三嗪化疗2翌年后复发大部分控制；随后因复发振幅再继续度提高移除托吡酯化疗。

P3亦有反复感染，初始化疗为氨己烯酸，便分别移除乙组酰胺和托吡酯。托吡酯对两个患儿原则上有效。P1和P3分别已服用托吡酯36翌年和18翌年，原则上无再继续出现帕金森氏症复发。

P1和P3平庸出不同相对的发育不良延期。P1虽然有眼睑弹性下降，但也可在5岁龄时独自言道走；患儿具有社交能力、情绪友善，但不用说话。P3在1岁龄出现重度精神爱国运动发育不良归因于，重度眼睑弹性低下，平庸为完全背脊后仰，不用保持坐姿或站姿。2岁龄时因为急普遍性呼吸抑制作用言道一气管切开术化疗。

P1和P3的脑部MRI原则上揭示弥漫普遍性皮质高表面积、幕上和蛛网膜下音拓展、脊髓干和脑部干小背脊、以及睾丸菲薄。P1可见左侧蛛网膜囊肿和2个发炎故称；P3可见颞区和额区微小大脑部萎缩（示意图2）。三兄弟其它新成员无帕金森氏症、殁里或精神疾病普遍性疾小儿史。

生化核对揭示P1和P3血红蛋白同HG酪氨酸高水平增大（原则上值180.85 μMol/L），糖类高水平下降，大便乙基乙组二酸排泄无提高；血红蛋白和大便乳糖高水平提高，维生素B12和胡萝卜素高水平、C3酯酰肉碱和肝细胞平原则上体积还维持在正常高水平。

鉴于患儿血红蛋白和大便同HG酪氨酸高水平很高、糖类ppm低，且无肝细胞增大和乙基乙组二酸异常，笔者确信MTHFR缺失的不太可能普遍性不大，而非β-胱硫醚嘌呤缺失这一最类似的高胱氨酸症疾小儿（该症糖类高水平增大）。

MTHFR等位基因测序揭示P1和P3原则上有相同的两个杂合等位基因：c.547C＞T(p.R183X)和 c.1013T＞C (p.M338T)，上述等位基因分别位于第4号和第6号外显子（示意图1）。在重HGMTHFR缺失患儿里原则上已有上述等位基因纯合子的刊文。

P1和P3的母亲（同卵**）是c.1013T＞C (p.M338T)杂合等位基因的乙型肝炎；两患儿的儿子（已知彼此无亲缘关系）是c.547C＞T(p.R183X) 杂合等位基因的乙型肝炎。

此外，P1和P3原则上因母系基因型，成为类似模板亚基c.667C＞T（p.A222V）的杂无敌，该模板亚基是血管普遍性疾小儿的风险因素。P2移动性供称MTHFR缺失，因其患有帕金森氏症普遍性脑部小儿，且有糖类高水平下降和同HG酪氨酸大便症。对P2和P3的兄弟姐妹、舅舅和伯父母进言道等位基因分析（示意图1），找到除伯父外原则上为该症的乙型肝炎。

通过生化核对进言道诊断后，P1和P3即开始应用亚胡萝卜素（1.55 mg/kg/d）和甜菜碱（100 mg/kg/d）化疗。6翌年后可见血红蛋白同HG酪氨酸高水平轻度下降，18翌年后下降至基线高水平。化疗期间可见眼睑弹性轻度改善。

示意图2：（A）P1：左前额发炎故称邻近地区地区睾丸拉长、表面积提高（箭背脊指）；脑部室（特别是左侧）拓展。（B）P1：左前额和扣带回发炎故称（弯角箭背脊）邻近地区地区睾丸拉长、表面积提高（白箭背脊），并延伸至右侧（红箭背脊），不太可能致使局部跨睾丸的继发普遍性轴索变普遍性。（C）P3：丘脑和前额的脑部容积提高（箭背脊处），可见与胶质形成延期特别的弥漫普遍性皮质表面积升高。（D）P1：脑部桥（箭背脊处）和脊髓干蚓带兵方微细的小背脊；脑部睾丸拉长亦可见（弯角箭背脊处）。（E）P3：脑部桥部因发育不良不良致使的背脊脚延长（箭背脊处）；睾丸拉长亦可见；窦汇外面硬脑部膜音出血可见（弯角箭背脊处）；注意到包涵人体内血液造成的邻近地区硬脑部膜增强信号。

讨论：

MTHFR缺失是最类似的胡萝卜素代谢特别先天普遍性变异。除代谢特别的变化外，本症还与范围很广的一系列小儿理症状特别：精神爱国运动发育不良归因于、帕金森氏症、进言道普遍性脊髓退言道普遍性小儿变、脑部部小儿、精神普遍性疾小儿、脑部血管暴力事件（老年患儿）等。

生化核对找到血红蛋白同HG酪氨酸增大、糖类下降、无巨肝细胞贫血和乙基乙组二酸大便症。化疗目的在于下降血同HG酪氨酸高水平；化疗药剂之外口服甜菜碱、糖类、胡萝卜素、维生素B12和5-乙基四氢胡萝卜素等亲和同HG酪氨酸乙基化全过程的药剂，可提高糖类高水平。

在P1和P3里，可用亚胡萝卜素和甜菜碱化疗虽然在小儿理诊断完全一致后立即开始，但是只有严重效果。对化疗反应较反之亦然的诱因不太可能是化疗开始时间较迟，且患儿有2个移动性有害的等位基因（并有p.A222V模板亚基），致使MTHFR酶活普遍性下降。另外有刊文在2个重度MTHFR缺失案例里可用甜菜碱和胡萝卜素化疗无效。

在MTHFR缺失患儿里出现的帕金森氏症普遍性脑部小儿已被归因于同HG酪氨酸介导的代谢小儿，可拮抗GABA受体，并在里枢系统激活谷氨酸特别（毒普遍性）兴奋普遍性全过程。先前仅有一例多药耐药普遍性帕金森氏症案例被刊文。

本案例里，对P1和P3应用托吡酯可有效地控制帕金森氏症复发，不太可能是由于托吡酯能里和高同HG酪氨酸血症致使的多种脊髓毒普遍性效应。虽然针对MTHFR缺失患儿发**婴咳嗽症的靶向疗法已组织起来，但是根据比如说里2名患儿的经验，笔者仍建议可用托吡酯化疗。

MTHFR缺失患儿无明显特异普遍性脑部影像学平庸，可有弥漫普遍性大脑部萎缩、脊髓干和脑部干发育不良不良和脱胶质扭转。比如说里3名患儿原则上有相似的平庸（虽然相对不一）。脑部体积提高和发育不良不良在P2和P3里更微小（示意图2）。此外，P1还有2个发炎普遍性小儿故称，分别位于左前额和额叶，提示未激活的MTHFR变异在致使血栓普遍性暴力事件里的极为重要普遍性。

虽然比如说里3名患儿相比较相同的MTHFR变异，相似的等位基因历史背景，但是其小儿理平庸的严重相对变异很大。P2和P3相比较更重的表HG。帕金森氏症普遍性脑部小儿发生较早不太可能与较反之亦然的生存率特别。环境因素如不足膳食甜味剂、感染、在全过程可用笑一气、以及长期应用抗痫药剂不太可能加重小儿情。

近期证据揭示同HG酪氨酸硫酮类在体内有脊髓毒普遍性，该物质是一种特异普遍性同HG酪氨酸来源不明的代谢产物。博来霉素乙酰和对硫砷酶1与同HG酪氨酸硫酮类糖异生特别，不太可能增强其脊髓毒普遍性。不同的同HG酪氨酸来源不明脊髓毒普遍性物质，其糖异生不太可能致使患儿出现不同相对的脊髓平庸。尽管如此，上位等位基因的反之亦然异不太可能也与不同表HG特别。

重度MTHFR缺失的脊髓毒普遍性不太可能是多因素致使的，取决于一些互相冲突的变量，如可提高同HG酪氨酸高水平的环境因素、在再继续乙基化自营不同7集发生的酶活普遍性下降、同HG酪氨酸产物的反之亦然异普遍性糖异生、固有的脊髓元兴奋普遍性、以及里枢脊髓不同的年龄依赖普遍性负面影响等。

因此，高同HG酪氨酸血症提高里枢脊髓对其他负面影响因素的敏感普遍性，不太可能是男婴咳嗽症的诱发因素而非主要诱因。在男婴咳嗽症里，MTHFR缺失是一个极为重要的识别诊断。对本症的快速诊断和特异普遍性干预控制措施不太可能对患儿生存率有更好的作用。

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编辑： neuro212